Spice and Wolf è ambientato in un mondo medioevale con elementi fantasy-soprannaturali. I protagonisti sono Lawrence, venticinquenne mercante itinerante, e Horo la Saggia, divinità -lupo protettrice del raccolto che decide di seguire Lawrence nel suo viaggio per tornare nella sua terra d'origine al nord. Tra svalutazioni monetarie e contrabbando assisteremo all'evoluzione del rapporto tra questi due personaggi.