Strike Witches è ambientato in una versione alternativa del periodo della seconda guerra mondiale in cui però le nazioni non sono in lotta fra loro ma devono fronteggiare la comune minaccia dei misteriosi Neuroi, nemici aerei giunti sulla Terra da non si sa dove portando distruzione. Conquistata la supremazia aerea sulle arretrate unità terrestri, a poter tener testa ai nemici ci sono solo le "Witches", ragazze dotate di poteri magici che possono sfruttare con le unità Striker per ingaggiare battaglie aeree col nemico. In seguito alle campagne di Normandia e d'Italia, e anche in Russia con lo squadrone "Brave Witches", le ragazze hanno riportato importanti vittorie ma, evidentemente, la minaccia Neuroi è ancora ben presente.