Margareth Burton, una ragazza di 17 anni all'apparenza come tante, che vive nella tranquilla città di Nafrece. In tenerà età ella rimase coinvolta in un incidente aereo dalle cause ignote, di cui fu l'unica sopravvissuta, in seguito al quale scomparve nel nulla. Riapparve improvvisamente tempo dopo alla porta della sua casa ma riusciva a pronunciare solamente una certa parola... Madlax è una giovane e bella mercenaria dall'eccezionale abilità, priva di ogni ricordo della sua infanzia, che svolge incarichi di spionaggio ed assassinio nel paese di Gazth-Sonika dove da dodici anni si combatte una feroce guerra civile. Due ragazze senza alcunché in comune, inconsapevoli l'una dell'esistenza dell'altra, le cui strade verranno fatte incrociare dal destino per far luce su una incredibile verità...