I Matsuno hanno sei pestiferi figli, tutti nati da un unico parto esagemellare e tutti innamorati della stessa ragazza, Totoko, compreso il maggiore Osomatsu. Il manga originale segue le loro vicende da quando i ragazzi compiono dieci anni; mentre Osomatsu-san seguirà i sei terribili gemelli ormai adulti, da cui il cambio del titolo; personaggi conosciuti come Iyami, Chibita, Dekapan, Hatabo e Dayon appariranno nel nuovo anime.